Controlo do processo de revestimento de formas granulares por espetroscopia NIR

Durante o processo de peletização de formas de dosagem de libertação modificada, a aplicação correcta do revestimento (por exemplo, um revestimento de libertação entérica destinado a evitar a digestão ou degradação gástrica) determinará a eficácia subsequente do fármaco e o tempo de libertação do fármaco, pelo que são efectuados controlos ao longo de todo este processo para garantir a qualidade e, consequentemente, a ação farmacológica esperada.

Atualmente, este controlo é efectuado durante o processo de revestimento, com amostras obtidas do equipamento de revestimento em momentos diferentes e analisadas em laboratório, utilizando a técnica analítica de HPLC ou cromatografia líquida e testes de dissolução para demonstrar que a libertação do(s) ingrediente(s) ativo(s) é satisfatória. Ambos os métodos requerem a preparação da amostra antes da análise, requerem pessoal especializado e consumíveis (materiais), para além da duração (horas) de um ensaio de dissolução, cujo principal objetivo é determinar a biodisponibilidade do fármaco, ou seja, a quantidade relativa do fármaco que entrou na circulação geral após a administração e a taxa a que este acesso ocorreu.

Por conseguinte, o principal problema da análise tradicional é o facto de a obtenção dos resultados ser morosa e, por conseguinte, não permitir uma retificação atempada do processo de revestimento em caso de falhas ou, no caso frequente de paragem do processo para recolha de amostras, existir o risco de a qualidade do semi-produto ser alterada.

Uma ferramenta alternativa e muito eficaz que permite a monitorização em tempo real do processo de revestimento é a tecnologia NIR, uma vez que a assinatura espetral de cada pellet pode ser relacionada com as suas condições de revestimento, dosagem e tempos de libertação, sem necessidade de recorrer aos métodos tradicionais.

A fim de desenvolver um modelo preditivo para a determinação em tempo real dos tempos de libertação e da potência (mg API/g pellet) que é libertada às 1, 4 e 7 horas, trabalhámos em coordenação com um importante laboratório farmacêutico espanhol e com o analisador espetroscópico NIR portátil Visum Palm™ fabricado e comercializado pela IRIS Technology Solutions S.L.

Os dados fornecidos pelo laboratório consistem nos espectros NIR de vários lotes de dois medicamentos baseados, por um lado, num anti-histamínico que, por razões de confidencialidade, designaremos por “DS” e, por outro lado, numa forma de vitamina B6 que, pelas mesmas razões, designaremos por “PH”. Em ambos os casos, a substância ativa fazia parte do revestimento das pastilhas que constituem o veículo.

Os espectros dos pellets foram adquiridos em diferentes momentos do processo de revestimento, tanto das amostras húmidas como das secas e, paralelamente, a respectiva amostra foi submetida às análises habituais nestes casos para determinar a libertação do fármaco às 1, 4 e 7 horas e a potência mg PI/g.

Os modelos preditivos desenvolvidos com base nos dados espectrais mostraram que não é necessário secar as amostras para a aquisição dos espectros – pelo que o controlo pode ser efectuado diretamente na amostra húmida, poupando tempo e manuseamento – e que existe uma relação clara entre os espectros NIR, a potência e os tempos de libertação de 1h, 4h e 7h, como veremos mais adiante.

^{Tabela 1: Parâmetros de qualidade dos modelos de previsão para a libertação em 1, 4, 7 horas e a potência nas amostras com diferentes fases do processo de revestimento PH. O símbolo * indica que o modelo foi construído utilizando os espectros NIR médios das réplicas de cada amostra.}

^{Figura 1: Curvas de regressão para PH a) Todas as amostras; b) Lotes 1,3,4 e 7; c) Espectros médios dos lotes 1,3,4 e 7; d) Lote 7.}

O quadro 2 apresenta os parâmetros de qualidade dos modelos para a análise das amostras húmidas de DS. Todas as amostras foram estudadas simultaneamente: amostras dos lotes 6, 8 e 10 em conjunto e do lote 6 em separado. Os lotes 6, 8 e 10 foram escolhidos para o estudo de um conjunto de lotes porque tinham o maior número de amostras. Além disso, o lote 6 foi escolhido para análise individual porque continha o maior número de amostras com os parâmetros de libertação ideais para o estudo de caso.

_{Quadro 2: Parâmetros de qualidade dos modelos de previsão para a libertação em 1, 4, 7 horas e a potência nas amostras com diferentes fases do processo de revestimento DS.}

A figura 2 apresenta as curvas de regressão resultantes do estudo para a substância ativa DS. Os valores dos parâmetros de qualidade para os modelos DS apresentam, em geral, uma boa correlação. Como observação, nota-se que o erro aumenta quando são utilizados dados de lotes diferentes, provavelmente porque as condições de processo de cada lote são diferentes devido ao facto de os dados serem provenientes da fase de desenvolvimento e afinação do processo de produção. A previsão da libertação às 7 horas é pior do que a dos outros parâmetros, provavelmente porque o fim do processo de libertação foi atingido em muitos casos antes desse momento.

_{Figura 2: Curvas de regressão para DS a) todas as amostras; b) lotes 6, 8 e 10; c) espectros médios dos lotes 6, 8 e 10; d) lote 6.}

^{Quadro 3: Parâmetros de qualidade dos modelos de previsão para as amostras secas do lote 6 da DS e do lote 7 da PH.}

Os modelos de previsão das amostras secas para lotes individuais de PH e DS apresentam uma boa correlação. É de notar que o erro de previsão se deve ao número reduzido de amostras de validação utilizadas.

^{Figura 3: Curvas de regressão para Dry simples de a) DS lote 6 e b) PH lote 7.}

• Existe uma correlação clara entre os espectros NIR e os tempos de libertação de 1h, 4h e 7h, bem como com a potência, tanto para o DS como para o PH, embora seja ligeiramente pior para o PH.
• No caso da libertação de 7 horas, a correlação parece ser um pouco mais fraca, possivelmente porque se situa perto da libertação máxima (no patamar de libertação) ou devido a diferenças no pH das amostras.
• As diferentes condições de produção dos lotes afectam a robustez desta correlação, um fator de variabilidade inerente porque as amostras provêm da fase de desenvolvimento do processo de produção (fase de afinação) e não do método NIRS.
• Os ensaios de lotes individuais mostram uma boa correlação tanto para as amostras húmidas como para as secas. Uma vez que os resultados em ambos os casos são semelhantes, pode concluir-se que a secagem não é necessária para correlacionar os parâmetros estudados (tempo de libertação e potência) com os espectros NIR.
• Por fim, a partir da análise dos resultados analisados, pode concluir-se que a espetroscopia NIR pode ser utilizada para otimizar o controlo do processo de revestimento de formas granulares e que, do ponto de vista técnico, é um método robusto e baseado em provas. No entanto, para todos os casos avaliados neste documento, os modelos definitivos têm de ser efectuados quando o processo de produção estiver completamente desenvolvido.