Contrôle du processus d’enrobage des formes granulaires par spectroscopie NIR

Au cours du processus de granulation des formes de dosage à libération modifiée, l’application correcte de l’enrobage (par exemple, un enrobage à libération entérique destiné à empêcher la digestion ou la dégradation gastrique) déterminera l’efficacité ultérieure du médicament et le temps de libération mg/API du médicament ; des contrôles sont donc effectués tout au long de ce processus pour garantir la qualité et donc l’action pharmacologique attendue.

Actuellement, ce contrôle est effectué au cours du processus d’enrobage avec des échantillons prélevés sur l’équipement d’enrobage à différents moments et analysés en laboratoire à l’aide de la technique analytique de la CLHP ou de la chromatographie liquide et des tests de dissolution pour démontrer que la libération de l’ingrédient actif est satisfaisante. Les deux méthodes nécessitent une préparation de l’échantillon avant l’analyse, du personnel spécialisé et des consommables (matériaux), en plus de la durée (heures) d’un test de dissolution, dont l’objectif principal est de déterminer la biodisponibilité du médicament, c’est-à-dire la quantité relative du médicament qui a pénétré dans la circulation générale après administration, et la vitesse à laquelle cet accès s’est produit.

Par conséquent, le principal problème de l’analyse traditionnelle est que l’obtention des résultats prend du temps et ne permet donc pas de rectifier à temps le processus d’enrobage en cas de défaillance ou, dans le cas fréquent d’un arrêt du processus pour échantillonnage, il y a un risque d’altération de la qualité du semi-produit.

La technologie NIR est un outil alternatif très efficace qui permet de contrôler en temps réel le processus d’enrobage, car la signature spectrale de chaque granulé peut être liée aux conditions d’enrobage, au dosage et aux temps de libération, sans qu’il soit nécessaire de recourir aux méthodes traditionnelles.

Afin de développer un modèle prédictif pour la détermination en temps réel des temps de libération et de la puissance (mg API/gélule) qui est libérée à 1, 4 et 7 heures, nous avons travaillé en coordination avec un grand laboratoire pharmaceutique espagnol et l’analyseur spectroscopique NIR portable Visum Palm™ fabriqué et commercialisé par IRIS Technology Solutions S.L.

Les données fournies par le laboratoire consistent en des spectres NIR de plusieurs lots de deux médicaments à base, d’une part, d’un antihistaminique que, pour des raisons de confidentialité, nous appellerons « DS », et d’autre part, d’une forme de vitamine B6 que, pour les mêmes raisons, nous appellerons « PH ». Dans les deux cas, la substance active faisait partie de l’enrobage des granulés constituant le véhicule.

Les spectres des granulés ont été acquis à différents moments du processus d’enrobage, à partir d’échantillons humides et secs et, parallèlement, l’échantillon respectif a été soumis aux analyses habituelles dans ces cas pour déterminer la libération du médicament à 1, 4 et 7 heures et la puissance en mg PI/g.

Les modèles prédictifs développés sur la base des données spectrales ont montré qu’il n’est pas nécessaire de sécher les échantillons pour l’acquisition des spectres – le contrôle peut donc être effectué directement sur l’échantillon humide, ce qui permet d’économiser du temps et de la manipulation – et qu’il existe une relation claire entre les spectres NIR, la puissance et les temps de libération de 1h, 4h et 7h, comme nous le verrons plus loin.

^{Tableau 1 : Paramètres de qualité des modèles de prédiction pour la libération à 1, 4 et 7 heures et la puissance dans les échantillons à différents stades du processus d’enrobage PH. Le symbole * indique que le modèle a été construit en utilisant les spectres NIR moyens des réplicats de chaque échantillon.}

^{Figure 1 : Courbes de régression pour PH a) Tous les échantillons ; b) Lots 1,3,4 y 7 ; c) Spectres moyens des lots 1,3,4 y 7 ; d) Lot 7.}

Le tableau 2 présente les paramètres de qualité des modèles pour l’analyse des échantillons humides de DS. Tous les échantillons ont été étudiés simultanément : les échantillons des lots 6, 8 et 10 ensemble, et le lot 6 séparément. Les lots 6, 8 et 10 ont été choisis pour l’étude d’un ensemble de lots parce qu’ils contenaient le plus grand nombre d’échantillons. En outre, le lot 6 a été choisi pour l’analyse individuelle car il contenait le plus grand nombre d’échantillons avec les paramètres de libération optimaux pour l’étude de cas.

^{Tableau 2 : Paramètres de qualité des modèles de prédiction pour la libération à 1, 4 et 7 heures et la puissance dans les échantillons à différents stades du processus d’enrobage DS.}

La figure 2 montre les courbes de régression résultant de l’étude pour la substance active DS. Les valeurs des paramètres de qualité pour les modèles DS montrent, en général, une bonne corrélation. En guise d’observation, on note que l’erreur augmente lorsque des données provenant de différents lots sont utilisées, probablement parce que les conditions de traitement de chaque lot sont différentes en raison du fait que les données proviennent de la phase de développement et de mise au point du processus de production. La prédiction de la libération à 7 heures est moins bonne que celle des autres paramètres, probablement parce que la fin du processus de libération a été atteinte dans de nombreux cas avant ce moment.

^{Figure 2 : Courbes de régression pour DS a) tous les échantillons ; b) lots 6, 8 et 10 ; c) spectres moyens des lots 6, 8 et 10 ; d) lot 6.}

^{Tableau 3 : Paramètres de qualité des modèles de prédiction pour les échantillons secs des lots DS 6 et PH 7.}

Les modèles de prédiction des échantillons secs pour les lots individuels de PH et DS montrent une bonne corrélation. Il convient de noter que l’erreur de prédiction est due au petit nombre d’échantillons de validation utilisés.

^{Figure 3 : Courbes de régression pour les Dry simples de a) DS batch 6 y b) PH batch 7.}

• Il existe une corrélation claire entre les spectres NIR et les temps de libération de 1h, 4h et 7h, ainsi qu’avec la puissance, à la fois pour DS et PH, bien qu’elle soit légèrement moins bonne pour PH.
• Dans le cas de la libération de 7h, la corrélation semble un peu plus faible, peut-être parce qu’elle est proche de la libération maximale (au niveau du plateau de libération) ou en raison des différences de pH des échantillons.
• Les différentes conditions de production des lots affectent la robustesse de cette corrélation, un facteur de variabilité inhérent car les échantillons proviennent de la phase de développement du processus de production (phase de mise au point) et non de la méthode NIRS.
• Les tests de lots individuels montrent une bonne corrélation pour les échantillons humides et secs. Les résultats étant similaires dans les deux cas, on peut conclure que le séchage n’est pas nécessaire pour corréler les paramètres étudiés (temps de libération et activité) avec les spectres NIR.
• Enfin, l’analyse des résultats obtenus permet de conclure que la spectroscopie NIR peut être utilisée pour optimiser le contrôle du processus d’enrobage des formes granulaires et que, d’un point de vue technique, il s’agit d’une méthode robuste et fondée sur des preuves. Toutefois, pour tous les cas évalués dans ce document, des modèles définitifs doivent être établis une fois que le processus de production a été entièrement mis au point.