Überwachung des Mischprozesses mit Inline-NIR-Spektroskopie

Bisher war es üblich, den Mischprozess nach mehreren Zyklen regelmäßig zu unterbrechen, um an verschiedenen Stellen Proben zu nehmen, die dann chromatographisch analysiert wurden. Ein solcher Ansatz hat jedoch auch einige unerwünschte Nachteile, nämlich zusätzliche Vorlaufzeit (wegen der damit verbundenen umständlichen Laborverfahren), suboptimale Mischzeit (wegen willkürlich verlängerter Mischzeiten zur Gewährleistung der Homogenität) und Mischungsartefakte (wie Entmischung und Klumpenbildung als Folge des Haltens der Ladung unter statischen Bedingungen, während auf die Laborergebnisse gewartet wird).

Im Gegenteil, ein PAT-Ansatz, wie z. B. eine auf Spektroskopie basierende Echtzeit-Überwachung des Mischprozesses, könnte als optimaler Weg angesehen werden, um zu überprüfen, ob die Endpunktbedingungen erreicht wurden. Tatsächlich haben sowohl die FDA als auch die EMA einen solchen Ansatz als ein empfohlenes neues Paradigma beschrieben.

Grundsätzlich gibt es, wie in der wissenschaftlichen Literatur ausführlich beschrieben, zwei Möglichkeiten für die Umsetzung einer PAT-basierten Endpunktbestimmung: durch die Verwendung eines überwachten „Machine Learning“-Prädiktionsmodells (z. B. eines PLS-Modells, das die Wirkstoffkonzentration quantitativ vorhersagt) oder durch die Verwendung eines Algorithmus, der unabhängig von der spezifischen Zusammensetzung des Gemischs ist. Der erste Ansatz liefert in der Regel direktere und genauere Ergebnisse, erfordert aber wiederum die Entwicklung spezifischer Modelle auf der Grundlage geeigneter Referenzproben, was nicht immer machbar ist, insbesondere wenn es zu viele unterschiedliche Formulierungen gibt. Der agnostische Ansatz für die Überwachung des Mischprozesses basiert dagegen auf der spektralen Ähnlichkeit; es sind keine Grunddaten über die spezifische Zusammensetzung jeder Formulierung im Voraus erforderlich.

Die spektrale Stabilität ist in der Tat unabhängig von der spezifischen Zusammensetzung der einzelnen Formulierungen. Es muss kein quantitatives Vorhersagemodell für die Bewertung der Konzentrationen der Bestandteile entwickelt werden, da die zugrunde liegende Überlegung besagt, dass unabhängig von der Zusammensetzung keine Verbesserung der Homogenität erzielt werden kann, wenn die Spektren, zumindest für die Hauptbestandteile, unverändert bleiben. In der Tat kann ein Gemisch als homogen angesehen werden, wenn die Spektren nach mehreren Mischzyklen unverändert bleiben.

Da die NIR-Spektroskopie für 0,1-1 % oder höhere Konzentrationen empfindlich ist, kann die Homogenität von Nebenbestandteilen während des Mischvorgangs mit dieser Technik nicht beurteilt werden. Sie kann jedoch von der Homogenität der Hauptkomponenten abgeleitet und bei Bedarf mit herkömmlichen Labormethoden validiert werden.

Die Moving-Block Standard Deviation (MBSD) ist der am häufigsten beschriebene agnostische Algorithmus, zumindest in der wissenschaftlichen Literatur. In der Regel ist das MBSD-Endpunktkriterium eher willkürlich. Selbst wenn ein statistisch fundiertes Kriterium verwendet wird [Critical evaluation of methods for end-point determination in pharmaceutical blending processes. M. Blanco, R. Cueva-Mestanza und J. Cruz. Anal. Methods, 2012, 4, 2694], sollten einige einschränkende Hypothesen über die Verteilung der Ähnlichkeitsmetrik erfüllt sein, um richtig anwendbar zu sein. Außerdem hat der Mittelwert der Standardabweichung einen eher „glättenden“ Effekt, der den tatsächlichen Trend der spektralen Ähnlichkeit bis zu einem gewissen Grad verschleiern könnte.

Der firmeneigene Algorithmus von IRIS Technology Solutions basiert dagegen auf der Überprüfung der Stabilität einer echten Ähnlichkeitsmetrik (MSD: mittlere quadratische Differenz zwischen zwei aufeinanderfolgenden Spektren) durch die Anwendung starker statistischer Kriterien auf die mischungsspezifische MSD-Verteilung. Tatsächlich passt unser Moving-Block-Ansatz den Schwellenwert dynamisch an jede formulierungsspezifische statistische Verteilung der spektralen Ähnlichkeit an. Folglich bietet er ein robustes Endpunktkriterium für die Überwachung des Mischprozesses, unabhängig vom spezifischen Verhalten der einzelnen Formulierungen, was insbesondere dann erforderlich ist, wenn Mischanomalien wie Entmischung oder Klumpenbildung auftreten.

Aus Gründen der Flexibilität können die Benutzer sowohl die Größe des gleitenden Blocks als auch die statistische Signifikanz nach eigenem Ermessen einstellen. Wann immer möglich, sollten diese Parameter in der Inbetriebnahmephase eingestellt werden, obwohl die werkseitig eingestellten Werte für die häufigsten Fälle ausreichen sollten.

_{Bild 1: Saphirfenster-Adaptermodul für Visum NIR In-Line Analysator ™ hergestellt von IRIS Technology Solutions S.L.}

Das Adaptermodul mit Saphirfenster ermöglicht die einfache Integration des Visum NIR In-Line™ Analysators über eine Tri-Clamp-Verbindung. Es gibt verschiedene Größen des Adaptermoduls, abhängig von den Konfigurationen der Mischmaschine.

Im Gegensatz zu anderen Analysatoren auf dem Markt ist der Visum NIR In-Line™ ein self-contained Analysator (eingebetteter Computer) und kann mit mehreren Kommunikationsprotokollen kommunizieren. Es erfüllt außerdem die pharmazeutische Vorschrift 21 CFR Part 11 (FDA), die Anforderungen der amerikanischen (USP) und europäischen (Ph. Eur.) Pharmakopöe sowie die Richtlinien 2014 und 2023 der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA).

In seiner Blender-Version ist das Visum NIR In-Line™-Analysegerät kabellos, wird durch wiederaufladbare und austauschbare Batterien mit einer Akkulaufzeit von mehr als 3 Stunden betrieben und ist über Wi-Fi verbunden, wie in der Abbildung unten dargestellt.

_{Bild 2: Visum NIR In-Line™-Analysator bei der Überwachung des Mischprozesses.}

^{Tabelle 1: Technische Daten des Visum NIR In-Line Analysators ™}

Der Visum NIR In-Line™Analysator von IRIS Technology Solutions S.L. bietet eine robustere und realistischere dynamische Methode für die Überwachung des Mischprozesses als der MBSD-Algorithmus (Moving-Block Standard Deviation), da er auf dem quadratischen Mittelwert zweier aufeinanderfolgender Spektren und nicht auf dem Mittelwert der Standardabweichung als Ähnlichkeitsindex basiert, der beim MBSD-Ansatz verwendet wird.

Da es über einen eingebetteten Computer verfügt, muss es nicht an andere elektronische Geräte oder externe Computer angeschlossen werden, was es zu einem ausgezeichneten eigenständigen Werkzeug für die Arbeit in der Produktionsanlage und in GMP-Umgebungen macht.

Darüber hinaus verfügt es über einen viel größeren Beleuchtungs- und Spektrenerfassungsbereich als andere NIR-Analysatoren, insbesondere die sehr kleinen, mit einer Auflösung von 256 Pixeln, wodurch mehr chemische Informationen und Spektralqualität für eine optimale Überwachung jedes Mischzyklus gewonnen werden.