Während des Pelletierungsprozesses von Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung bestimmt die korrekte Aufbringung der Beschichtung (z. B. eine magensaftresistente Beschichtung, die die Verdauung oder den Abbau im Magen verhindern soll) die spätere Wirksamkeit des Arzneimittels und die mg/API-Freisetzungszeit des Arzneimittels, weshalb während dieses Prozesses Kontrollen durchgeführt werden, um die Qualität und damit die erwartete pharmakologische Wirkung sicherzustellen.

Gegenwärtig wird diese Kontrolle während des Beschichtungsprozesses durchgeführt, wobei zu verschiedenen Zeitpunkten Proben aus der Beschichtungsanlage entnommen und im Labor mit Hilfe der analytischen Technik der HPLC oder der Flüssigkeitschromatographie und der Auflösungsprüfung analysiert werden, um nachzuweisen, dass die Freisetzung des/der Wirkstoffs/Wirkstoffe zufriedenstellend ist. Beide Methoden erfordern eine Probenvorbereitung vor der Analyse, erfordern spezialisiertes Personal und Verbrauchsmaterialien (Materialien) sowie die Dauer (Stunden) eines Auflösungstests, dessen Hauptziel darin besteht, die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels zu bestimmen, d. h. die relative Menge des Arzneimittels, die nach der Verabreichung in den allgemeinen Kreislauf gelangt ist, und die Geschwindigkeit, mit der dieser Zugang erfolgt ist.

Das Hauptproblem der herkömmlichen Analytik besteht darin, dass die Ermittlung der Ergebnisse sehr zeitaufwändig ist und daher keine rechtzeitige Korrektur des Beschichtungsprozesses im Falle von Fehlern möglich ist, oder dass bei der häufigen Unterbrechung des Prozesses für die Probenahme die Gefahr besteht, dass sich die Qualität des Halbprodukts verändert.

Ein alternatives und sehr wirksames Instrument, das eine Echtzeitüberwachung des Beschichtungsprozesses ermöglicht, ist die NIR-Technologie, da die spektrale Signatur jedes Pellets mit den Beschichtungsbedingungen, der Dosierung und den Freisetzungszeiten in Verbindung gebracht werden kann, ohne dass auf herkömmliche Methoden zurückgegriffen werden muss.

Zur Entwicklung eines Vorhersagemodells für die Echtzeit-Bestimmung der Freisetzungszeiten und der Wirkstärke (mg API/g Pellet), die nach 1, 4 und 7 Stunden freigesetzt wird, haben wir mit einem großen spanischen Pharmalabor und dem tragbaren NIR-spektroskopischen Analysator Visum Palm™, der von IRIS Technology Solutions S.L. hergestellt und vertrieben wird, zusammengearbeitet.

Die vom Labor zur Verfügung gestellten Daten bestehen aus den NIR-Spektren mehrerer Chargen von zwei Arzneimitteln, die zum einen aus einem Antihistaminikum bestehen, das wir aus Gründen der Vertraulichkeit als „DS“ bezeichnen, und zum anderen aus einer Form von Vitamin B6, die wir aus denselben Gründen als „PH“ bezeichnen. In beiden Fällen war der Wirkstoff Teil der Beschichtung der Pellets, die das Vehikel bildeten.

Die Spektren der Pellets wurden zu verschiedenen Zeitpunkten des Beschichtungsprozesses sowohl von feuchten als auch von trockenen Proben aufgenommen und parallel dazu wurde die jeweilige Probe den in diesen Fällen üblichen Analysen unterzogen, um die Wirkstofffreisetzung nach 1, 4 und 7 Stunden sowie die Wirksamkeit in mg PI/g zu bestimmen.

Die auf der Grundlage der Spektraldaten entwickelten Vorhersagemodelle haben gezeigt, dass es nicht notwendig ist, die Proben für die Aufnahme der Spektren zu trocknen – so kann die Kontrolle direkt an der nassen Probe durchgeführt werden, was Zeit und Handhabung spart – und dass es eine klare Beziehung zwischen den NIR-Spektren, der Potenz und den Freisetzungszeiten von 1h, 4h und 7h gibt, wie wir weiter unten sehen werden.

^{Tabelle 1: Qualitätsparameter der Vorhersagemodelle für die Freisetzung nach 1, 4, 7 Stunden und die Wirksamkeit in den Proben mit verschiedenen Stufen des PH-Beschichtungsprozesses. Das *-Symbol zeigt an, dass das Modell unter Verwendung der durchschnittlichen NIR-Spektren der Replikate jeder Probe erstellt wurde.}

^{Abbildung 1: Regressionskurven für PH a) Alle Proben; b) Chargen 1, 3, 4 und 7; c) Mittlere Spektren der Chargen 1, 3, 4 und 7; d) Charge 7.}

Tabelle 2 zeigt die Qualitätsparameter der Modelle für die Analyse der feuchten DS-Proben. Alle Proben wurden gleichzeitig untersucht: die Proben der Partien 6, 8 und 10 zusammen und die der Partie 6 getrennt. Die Chargen 6, 8 und 10 wurden für die Untersuchung einer Reihe von Chargen ausgewählt, da sie die größte Anzahl von Proben enthielten. Darüber hinaus wurde die Charge 6 für die Einzelanalyse ausgewählt, da sie die meisten Proben mit den optimalen Freisetzungsparametern für die Fallstudie enthielt.

^{Tabelle 2: Qualitätsparameter der Vorhersagemodelle für die Freisetzung nach 1, 4, 7 Stunden und die Wirksamkeit in den Proben mit verschiedenen Stufen des DS-Beschichtungsprozesses.}

Abbildung 2 zeigt die aus der Studie resultierenden Regressionskurven für den Wirkstoff DS. Die Werte der Qualitätsparameter für die DS-Modelle zeigen im Allgemeinen eine gute Korrelation. Als Beobachtung ist festzustellen, dass der Fehler zunimmt, wenn Daten aus verschiedenen Chargen verwendet werden, was wahrscheinlich darauf zurückzuführen ist, dass die Prozessbedingungen der einzelnen Chargen unterschiedlich sind, da die Daten aus der Entwicklungs- und Feinabstimmungsphase des Produktionsprozesses stammen. Die Vorhersage der Freisetzung nach 7 Stunden ist schlechter als die der anderen Parameter, wahrscheinlich weil das Ende des Freisetzungsprozesses in vielen Fällen schon vorher erreicht ist.

^{Abbildung 2: Regressionskurven für DS a) alle Proben; b) Chargen 6, 8 und 10; c) Mittlere Spektren der Chargen 6, 8 und 10; d) Charge 6.}

^{Tabelle 3: Qualitätsparameter der Vorhersagemodelle für die Trockenproben von DS Charge 6 und PH Charge 7.}

Die Vorhersagemodelle der Trockenproben für einzelne Chargen von PH und DS zeigen eine gute Korrelation. Es ist zu beachten, dass der Vorhersagefehler auf die wenigen verwendeten Validierungsproben zurückzuführen ist.

^{Abbildung 3: Regressionskurven für Trockensimples von a) DS-Charge 6 und b) PH-Charge 7.}

• Es besteht eine klare Korrelation zwischen den NIR-Spektren und den Freisetzungszeiten von 1h, 4h und 7h sowie mit der Wirksamkeit, sowohl für DS als auch für PH, obwohl sie für PH etwas schlechter ist.
• Im Falle der 7-stündigen Freisetzung scheint die Korrelation etwas schwächer zu sein, was möglicherweise daran liegt, dass sie in der Nähe der maximalen Freisetzung (am Freisetzungsplateau) liegt oder auf Unterschiede im pH-Wert der Proben zurückzuführen ist.
• Die unterschiedlichen Produktionsbedingungen der Chargen beeinflussen die Robustheit dieser Korrelation, ein inhärenter Variabilitätsfaktor, da die Proben aus der Entwicklungsphase des Produktionsprozesses (Feinabstimmungsphase) und nicht aus dem NIRS-Verfahren stammen.
• Einzelne Batch-Tests zeigen eine gute Korrelation sowohl für nasse als auch für trockene Proben. Da die Ergebnisse in beiden Fällen ähnlich sind, kann der Schluss gezogen werden, dass eine Trocknung nicht notwendig ist, um die untersuchten Parameter (Freisetzungszeit und Wirksamkeit) mit den NIR-Spektren zu korrelieren.
• Schließlich kann aus der Analyse der untersuchten Ergebnisse gefolgert werden, dass die NIR-Spektroskopie zur Optimierung der Kontrolle des Umhüllungsprozesses von Granulatformen eingesetzt werden kann und dass es sich aus technischer Sicht um eine robuste und evidenzbasierte Methode handelt. Für alle in diesem Dokument bewerteten Fälle müssen jedoch endgültige Modelle erstellt werden, sobald der Produktionsprozess vollständig entwickelt ist.