Quantitative Analyse von Arzneiformen mittels NIR-Spektroskopie

Der Spektralbereich von 900 nm bis 1700 nm bietet den besten Kompromiss zwischen Vielseitigkeit, Ausgereiftheit und der Fähigkeit der Technologie, mit festen, pulverförmigen und insbesondere flüssigen Formen zu arbeiten. Im Gegensatz zu anderen analogen Geräten, die im Bereich von 1600 nm bis 2500 nm arbeiten, zeichnet sich der Spektralbereich des Visum Palm™ durch eine geringere Wasserabsorption, eine bessere Lichtdurchlässigkeit und folglich ein klareres, informativeres Signal mit geringerem Rauschen aus.

_{Visum Palm™ Hand- oder Tischanalysator (Labor)}

Die NIR-Technologie eignet sich ideal als Ergänzung oder Ersatz für herkömmliche Analysemethoden wie die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), die UV/Vis-Spektrophotometrie, die Gaschromatographie oder chemische Titrationsverfahren.

Ein in der Industrie weit verbreitetes Beispiel ist der Ersatz der Karl-Fischer-Methode zur Bestimmung des Trocknungsverlusts (LOD) in pharmazeutischen Formen durch NIRS. Trotz der offensichtlichen Vorteile der NIRS-Technik (geringe oder keine Probenvorbereitung, keine Reagenzien erforderlich, sofortige Ergebnisse und Möglichkeit zur Korrektur von Prozessparametern) ist es erwähnenswert, dass sie nicht die gleiche Empfindlichkeit bei der Quantifizierung von Wirkstoffen (APIs) oder Hilfsstoffen in Konzentrationen aufweist, die typischerweise unter dem Bereich von 0,1 % bis 1 % des Gewichts liegen. Dies ist in den meisten Fällen und bei Quantifizierungsanwendungen die Bestimmungsgrenze (LOQ).

Der Analysator Visum Palm™ und seine Software wurden so konzipiert, dass sie allen Empfehlungen des American Pharmacopoeia (USP, 1119), des European Pharmacopoeia (Ph. Eu., Abschnitt 2.2.40), der FDA-Verordnung 21 CFR Part 11 und der Richtlinien der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) entsprechen: „Leitfaden zur Verwendung der Nahinfrarotspektroskopie durch die pharmazeutische Industrie und die Datenanforderungen für neue Einreichungen und Änderungen“ (2014), Nachtrag „Definition des Umfangs eines NIRS-Verfahrens“ (2023) sowie die aktuelle „ICH Q14-Richtlinie zur Entwicklung analytischer Verfahren“ vom Dezember 2023.

• CFR-Konformität und Rückverfolgbarkeit aller Informationen zur Gerätenutzung. Audit-Trail.
• Überprüfung der photometrischen Wellenlänge, des Rauschens und der Linearität. Geführter Assistent des Analysegeräts. Automatische Berichterstattung zum Gerätestatus.
• Selbstdiagnose.
• Möglichkeit, Identifikations-, Klassifizierungs- und Quantifizierungsmethoden ohne Expertenwissen zu entwickeln, zu aktualisieren und zu bearbeiten.
• Automatisierte Berichte mit technischen Informationen zu den entwickelten oder bearbeiteten NIRS-Methoden als Informationen zur Ermittlung von Verbesserungsbedarf, Wartungsplan oder für das Validierungsdossier.
• Möglichkeit, NIRS-Methoden offline mit externen Proben zu validieren.
• Anpassung von Nutzungsberichten für Identifizierungs- oder Quantifizierungsanalysen.
• Benutzer- und Berechtigungsverwaltung. „Analyst“, „Supervisor“, „User Administrator“.

_{Visum Palm™ Handheld-Analysator}

• Schnelligkeit der Analyse

Die NIR-Spektroskopie bietet im Vergleich zu herkömmlichen Methoden deutlich kürzere Analysezeiten. Die NIR-Analyse kann in Sekundenschnelle durchgeführt werden und ermöglicht so eine Echtzeit-Qualitätskontrolle während der Produktion.

• Zerstörungsfreie Analyse

Im Gegensatz zu den meisten herkömmlichen Methoden, bei denen die Probe zerstört werden muss, kann die NIR-Spektroskopie direkt an Tabletten, Pulvern oder Lösungen durchgeführt werden, ohne diese zu beeinträchtigen, was einen höheren Probendurchsatz für zukünftige Analysen ermöglicht. Sogar direkt durch durchsichtige Beutel.

• Geringe oder keine

Die NIR-Technik ermöglicht eine direkte Analyse der Formulierung, wodurch mühsame Probenvorbereitungsschritte wie Auflösung, Filtration oder Verdünnung entfallen und somit das Risiko von Fehlern und übermäßiger Handhabung reduziert wird.

• Kostensenkung

Durch den Wegfall von Lösungsmitteln, Reagenzien und anderen Verbrauchsmaterialien kann die NIR-Technik die mit Routineanalysen verbundenen Kosten erheblich senken. Darüber hinaus verringert die einfache Automatisierung den manuellen Arbeitsaufwand, wodurch sich die Zyklus- und Vorlaufzeiten erheblich verkürzen.

• Multiparametrisch

NIR-Spektroskopie ermöglicht die gleichzeitige Quantifizierung mehrerer Parameter in einer Probe oder Formulierung. Mit einer ordnungsgemäß kalibrierten Methode kann die Konzentration verschiedener Wirkstoffe, Hilfsstoffe und sogar anderer Eigenschaften in einer einzigen Analyse bestimmt werden.

• Integration in Fertigungsprozesse

Die NIR-Technik lässt sich leicht in Prozessüberwachungssysteme (PAT) integrieren und ermöglicht eine Inline- oder Echtzeit-Kontrolle der Formulierungseigenschaften während der Fertigung, wodurch die Prozesseffizienz verbessert wird.

Nachfolgend zeigen wir einen Anwendungsfall des Visum Palm™ Analysators für die Quantifizierung (Prüfung der Gleichförmigkeit des Gehalts) in einer pharmazeutischen Formulierung, bei der der Wirkstoff „X“ eine Zielkonzentration von 80 % w/w hat.

Zu diesem Zweck stand für die Entwicklung des Vorhersagemodells ein Satz von 20 Kalibrierungsproben mit ausreichender Variabilität in Bezug auf die Wirkstoffkonzentrationen zwischen 72 % und 96 % zur Verfügung.

Der Model Builder Visum Master™ erzeugt, wie unten dargestellt, eine automatische Aufteilung von 80/20 der Kalibrierung und des internen Validierungsprobensatzes.

_{Regressionskurve des Wirkstoffs „X“. Kalibrierungs- oder Modellierungsproben (grau) und interne Validierungsproben (blau).}

Eine weitere wichtige automatische Funktion ist die Ausführung einer automatischen Qualitätsroutine zur Erkennung von Ausreißern, d. h. Spektren, die nicht im Modellraum zu finden sind.

Die Visum Master™-Software stellt die im Modellierungssatz gefundenen spektralen Ausreißer grafisch dar, identifiziert, eliminiert und quantifiziert sie. In diesem Fall weniger als 0,5 %, was ein guter Indikator für die Qualität der eingegebenen Spektralinformationen ist.

In jedem Fall wird davon abgeraten, ein Modell mit mehr als 10 % erkannten Ausreißern zu verwenden, und folglich sollte der Prozess der Probenvorbereitung und Spektrumsaufnahme überprüft werden.

_{Ausreißer erkannt und aus dem Modellierungssamplesatz entfernt}

Um das Risiko einer Überanpassung zu ermitteln, d. h. dass die angewandten Vorbehandlungen und die Vorverarbeitung zu einem scheinbar guten Modell führen, das nicht unbedingt mit neuen und zukünftigen Proben funktioniert, führt die Visum Master™-Software den Permutationstest nach Fisher-Pitman durch, um die Qualität für die Arbeit mit zukünftigen Proben sicherzustellen.

Das daraus resultierende Vorhersagemodell für die quantitative Bestimmung des Wirkstoffs „X“ ergab einen Korrelationskoeffizienten (R²) von 0,99 und einen mittleren quadratischen Vorhersagefehler (RMSEP) von ± 0,1